De Quay verwierf snel aanzien met zijn publicaties en redevoeringen, waaruit bleek dat hij als katholiek over de zuilen heen kon kijken. In 1940 richtte hij met dr. Linthorst Homan en mr. Einthoven de Nederlandse Unie op. Het driemanschap wilde tegenwicht bieden aan de NSB en riep op het denken in zuilen te doorbreken en te streven naar saamhorigheid. Binnen enkele maanden telde de organisatie honderdduizenden leden. Bereidheid tot samenwerking met de bezetter leverde de Unie echter een dubieuze reputatie op. In 1941 werd de organisatie door de Duitsers verboden. Een jaar later kwam De Quay in een gijzelaarskamp terecht, waar hij met vooraanstaande Nederlanders discussieerde over de inrichting van het naoorlogse Nederland.

Na de bevrijding van Zuid-Nederland in 1944 werd De Quay benoemd tot voorzitter van het College van Commissarissen voor Landbouw, Handel en Nijverheid. Dit college moest zorgen voor de herontwikkeling van het economisch leven in het gebied. Tijdens een bezoek aan Londen vroeg koningin Wilhelmina hem Minister van Oorlog te worden in het tweede kabinet-Gerbrandy.