In 1959 werd De Quay gevraagd voor de functie van minister-president. Tegen zijn zin maar uit plichtsbesef vertrok hij naar Den Haag. Na een moeizame formatie vormde hij zijn kabinet, waarin onder andere Joseph Luns en Marga Klompé zitting hadden. Tijdens de regeerperiode deed Nederland afstand van Nederlands Nieuw-Guinea, werd de aardgasbel in Groningen ontdekt, kwamen de eerste gastarbeiders naar Nederland, werd de vrije zaterdag ingevoerd en kwam de Algemene Bijstandswet tot stand.