Na hun huwelijk gingen Willem en Anna op het kasteel van Breda wonen. Willem maakte net als zijn overleden schoonvader carrière in het keizerlijk leger en was daardoor weinig thuis. Naast zijn verblijf in legerkampen bracht hij ook tijd door in zijn paleis in Brussel. Anna en Willem hielden contact door het versturen van brieven, waarvan een deel bewaard is gebleven. Hieruit blijkt dat ze een goed huwelijk hadden. Willem noemde zijn vrouw liefkozend ‘petite Tanneque’ en ‘ma Mie’.

Eind 1553 werd dochter Maria geboren, genoemd naar haar peetmoeder Maria van Hongarije. Het meisje stierf echter twee jaar later. Tijdens een bezoek aan haar moeder in Buren in 1554 beviel Anna van zoon en erfgenaam Filips Willem. De derde telg, weer een Maria, werd in februari 1556 geboren. Twee jaar na de geboorte van haar jongste kind werd Anna ziek en op 24 maart 1558 overleed ze op 25-jarige leeftijd, waarschijnlijk aan een longontsteking. Uit bronnen blijkt dat Willem van Oranje zich ‘de ongelukkigste man van de wereld’ voelde en letterlijk ziek was van verdriet.